INTRODUÇÃO

O câncer bucal, predominantemente o carcinoma espinocelular oral (CECO), permanece como importante desafio para a saúde pública, sendo caracterizado por diagnóstico tardio e prognóstico limitado. Embora o tabaco e o álcool sejam os principais fatores de risco, há crescente interesse em identificar fatores nutricionais modificáveis que possam influenciar tanto a gênese quanto a progressão de lesões potencialmente malignas (DOPMs), como a leucoplasia oral.

Entre os micronutrientes estudados, destacam-se a vitamina D, pela sua atuação na imunomodulação, diferenciação celular e apoptose, e vitamina B9 (folato, ou ácido fólico), essencial para síntese de nucleotídeos e metilação do DNA. Evidências indicam que as deficiências desses nutrientes podem favorecer as transformações malignas na mucosa oral (Mot et al., 2025; Galeone et al., 2015).

Atualmente, mudanças comportamentais podem estar influenciando esses eixos nutricionais. O uso regular de protetor solar limita a síntese cutânea de vitamina D, enquanto a redução do consumo de trigo (fonte fortificada de ácido fólico em inúmeros países) pode resultar em ingestão insuficiente de folato. Essa revisão integrativa busca atualizar e integrar a evidência epidemiológica, clínica e biológica sobre esses micronutrientes e o risco de câncer bucal.

MÉTODOS

ESTRATÉGIA DE BUSCA

Foi conduzida uma busca sistemática nas bases PubMed/MEDLINE, Scopus e Web of Science, complementada por consulta a periódicos especializados em nutrição, oncologia e odontologia, além de busca manual em listas de referências. Os termos de busca incluíram combinações de descritores e palavras-chave em inglês e português, tais como: Vitamin D, 25-hydroxyvitamin D, folate, folic acid, oral cancer, oral squamous cell carcinoma, oral potentially malignant disorders, leukoplakia e oral premalignant lesions. O período coberto foi de 2019 a 2025, com inclusão pontual de trabalhos anteriores considerados fundamentais para a discussão conceitual e biológica.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Estudos observacionais (coorte, caso-controle);

Ensaios clínicos randomizados (RCTs);

Revisões sistemáticas e meta-análises;

Estudos biológicos/moleculares relevantes (ex.: receptores VDR, níveis de homocisteína);

Trabalhos focados especificamente em câncer bucal ou, quando necessário, em câncer de cabeça e pescoço com dados aplicáveis à cavidade oral.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Estudos com amostras exclusivamente animais ou in vitro (exceto quando utilizados como suporte de plausibilidade biológica);

Trabalhos cujo foco principal seja outros tipos de câncer não relacionados à cavidade oral;

Revisões narrativas sem análise crítica ou metodologia explícita;

Publicações duplicadas, sobreposição de amostras ou estudos com qualidade metodológica insuficiente.

RESULTADOS

A deficiência de vitamina D é altamente prevalente em pacientes com câncer de cabeça e pescoço (47–95%), com destaque em casos avançados (Mot et al., 2025). Estudos observacionais relatam níveis mais baixos de vitamina D em pacientes com CECO e leucoplasia, com efeito mais acentuado em fumantes (Maturana-ramírez et al., 2024; See et al., 2023). Em termos fisiopatológicos, a vitamina D atua em imunidade, diferenciação celular e apoptose. Polimorfismos no receptor de vitamina D (VDR) podem modular suscetibilidade ao câncer bucal (Debata et al., 2025).

Já o folato, análises agrupadas mostraram associação inversa entre a ingestão e o risco de câncer de cavidade oral, com aproximadamente 40% menor risco em quintis mais altos de consumo (Galeone et al., 2015). Estudos recentes confirmam folato sérico mais baixo em pacientes com CECO e DOPMs, frequentemente associado à hiper-homocisteinemia (Keshani et al., 2023). A baixa folatemia combinada a consumo elevado de álcool potencializa significativamente o risco de câncer oral, sobretudo na faringe (Sevda et al., 2023). Ensaios clínicos randomizados não demonstraram redução da incidência global de câncer com suplementação de ácido fólico, sugerindo que o benefício ocorre na prevenção de deficiências, não na suplementação indiscriminada (Nih Ods, 2022).

Os estudos incluídos nesta revisão foram organizados na Tabela 1, que sintetiza os achados mais relevantes sobre vitamina D e folato em relação ao câncer bucal e às lesões orais potencialmente malignas. A seleção contempla diferentes desenhos de pesquisa, análises agrupadas, estudos caso-controle, coortes e ensaios clínicos, permitindo visualizar a consistência das associações observadas. No conjunto, observa-se que a deficiência de vitamina D se associa de forma recorrente ao carcinoma espinocelular oral e à leucoplasia, com maior impacto em indivíduos tabagistas, enquanto a baixa folatemia, seja dietética ou sérica, relaciona-se ao aumento do risco de câncer bucal, particularmente quando combinada ao consumo de álcool. A tabela destaca ainda que, embora a suplementação indiscriminada de ácido fólico não tenha reduzido a incidência global de câncer, a prevenção de deficiências específicas permanece como estratégia relevante de intervenção.

Quadro 1 – Síntese dos estudos sobre vitamina D e folato em câncer bucal/OPMDs (2019–2025).

Fonte: elaborado pela autora, com base nos estudos publicados entre 2019 e 2025.

Além das associações epidemiológicas e clínicas, a base fisiopatológica é fundamental para sustentar a relação entre deficiências de micronutrientes e o risco de carcinogênese bucal. A vitamina D, por meio da ligação ao receptor (Vitamin D Receptor – VDR), regula diferenciação e apoptose celular, além de modular vias inflamatórias críticas, como a expressão de IL-6 e TNF-α (citocinas pró-inflamatórias), influenciando a progressão de DOPMs (Mot et al., 2025; Debata et al., 2025). 

O folato, por sua vez, é indispensável para a síntese de nucleotídeos e para a manutenção da metilação do DNA, de modo que sua deficiência gera instabilidade genômica e pode favorecer a hipermetilação de genes supressores tumorais (Galeone et al., 2015; Keshani et al., 2023). Além disso, a interação entre baixa folatemia e alto consumo de álcool amplifica o risco de câncer de cavidade oral e faringe (Sevda et al., 2023). O sinergismo entre deficiências nutricionais, exposição a tabaco e/ou álcool e predisposição genética configura, portanto, um terreno propício à transformação maligna. A seguir, o Quadro 2 mostra a síntese dos principais mecanismos descritos na literatura recente.

Quadro 2 – Principais mecanismos fisiopatológicos associados à deficiência de vitamina D e folato na carcinogênese bucal.

Fonte: Elaborado pela autora, com base na pesquisa realizada com estudos publicados entre 2019 e 2025.

Em conjunto, os mecanismos fisiopatológicos descritos oferecem base biológica consistente para a associação entre deficiências de vitamina D e folato e a carcinogênese bucal. No caso da vitamina D, a convergência de evidências aponta para efeitos sobre diferenciação celular, apoptose e modulação da resposta imune, em especial na presença de fatores de risco clássicos como tabaco e álcool. O folato, por sua vez, desempenha papel central na síntese de nucleotídeos e na metilação do DNA, sendo sua deficiência associada a instabilidade genômica e interações adversas com consumo alcoólico elevado. Esses achados reforçam que a vulnerabilidade nutricional pode atuar como cofator relevante na progressão de lesões potencialmente malignas para carcinoma espinocelular oral, integrando-se de forma crítica às evidências epidemiológicas e clínicas sintetizadas nesta revisão.

DISCUSSÃO

As evidências convergem para indicar que tanto a vitamina D quanto o folato exercem influência relevante no risco de carcinogênese bucal, interagindo com fatores de risco clássicos e sendo sustentadas por mecanismos fisiopatológicos bem descritos.

Em relação à vitamina D, observa-se um paradoxo contemporâneo: enquanto o uso regular de protetores solares é fundamental para a prevenção do câncer de pele, ocorre a redução da síntese cutânea de vitamina D, favorecendo as deficiências (Holick, 2019; Mot et al., 2025). Essa deficiência, por sua vez, aparece associada ao risco aumentado de CECO e leucoplasia, especialmente em fumantes (See et al., 2023). A solução não está em abandonar o uso de protetores solares, mas em adotar estratégias complementares, como a avaliação laboratorial dos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], principal marcador do status de vitamina D no organismo. Valores abaixo de 20 ng/mL indicam deficiência, entre 20–29 ng/mL sugerem insuficiência e níveis iguais ou superiores a 30 ng/mL são considerados adequados (Martins et al., 2022).

Consensos internacionais sugerem que, em condições clínicas específicas, faixas entre 40–60 ng/mL podem ser mais adequadas (Holick, 2019; Harvard Health, 2016; GrassrootsHealth, 2021). Essa avaliação deve ser priorizada em grupos de risco, como idosos, pessoas com baixa exposição solar, pele escura ou portadores de condições clínicas e metabólicas (Nih, 2020), acompanhada de orientação para exposição solar controlada e, quando indicado, suplementação individualizada.

A fortificação obrigatória de farinhas com ácido fólico foi implementada em diversos países como estratégia de saúde pública para a redução dos defeitos do tubo neural (DTN). Nos Estados Unidos, a obrigatoriedade passou a vigorar em 1998, resultando em uma redução aproximada de 33% na prevalência de DTN (Williams et al., 2005). No Canadá, a medida entrou em vigor em 1998 e levou à queda de 46% dos casos de DTN (De Wals et al., 2007). Na Austrália, a fortificação obrigatória da farinha de trigo iniciou-se em 2009, com impacto significativo na melhora dos níveis séricos de folato e na redução de anomalias congênitas (Bower et al., 2016). Mais recentemente, o Reino Unido aprovou, em 2021, a adição obrigatória de ácido fólico à farinha de trigo não integral, com previsão de implementação gradual e expectativa de redução de até 20% nos casos de DTN (Ghotme et al., 2023). Em países latino-americanos, como Argentina, Colômbia e Chile, programas de fortificação foram instituídos nas últimas duas décadas, demonstrando benefícios similares (Shepherd et al., 2021).

A fundamentação dessas políticas reside em três aspectos: o fechamento precoce do tubo neural, que frequentemente antecede a detecção da gravidez; a baixa cobertura da suplementação pré-concepção em gestações não planejadas; e a efetividade da fortificação em larga escala em garantir acesso equitativo, especialmente para populações vulneráveis (Liu et al., 2004).

Contudo, a adoção da fortificação universal de alimentos não é isenta de desafios. Estudos alertam para o risco de que a ingestão elevada de ácido fólico pode mascarar sintomas de deficiência de vitamina B12, atrasando o diagnóstico e levando a complicações neurológicas em populações idosas (Mason; Lei, 2017). Além disso, há necessidade de sistemas de vigilância nutricional que acompanhem a efetividade da medida e eventuais efeitos adversos de longo prazo. Esses elementos reforçam a relevância de discutir a fortificação em uma perspectiva de aplicação prática: ao mesmo tempo em que os benefícios populacionais são evidentes, é essencial garantir monitoramento contínuo, adaptação de políticas e avaliação de riscos e benefícios em diferentes contextos sociais e dietéticos.

No caso do folato, a política de fortificação de farinhas com ferro e ácido fólico foi determinante para prevenir deficiências populacionais (Brasil, 2002). Contudo, a crescente adoção de dietas sem glúten ou restritivas em carboidratos refinados reduziu o consumo de farinha de trigo, principal veículo dessa fortificação. Esse cenário pode resultar em deficiências subclínicas, sobretudo em indivíduos que não consomem regularmente fontes naturais de folato, como verduras, leguminosas e frutas cítricas.

Como evidenciado em análises agrupadas de estudos, a ingestão adequada associa-se a menor risco de câncer bucal, e a baixa folatemia combinada ao consumo elevado de álcool potencializa o risco (Galeone et al., 2015; Sevda et al., 2023). Isso sugere a necessidade de políticas que considerem a fortificação alternativa em farinhas sem glúten, como as de milho, arroz e mandioca, além de campanhas educativas para diversificação alimentar.

Diante desse cenário, em que mudanças comportamentais e dietéticas recentes podem comprometer a ingestão adequada de folato, torna-se fundamental analisar como diferentes países responderam a esse desafio por meio de políticas de fortificação alimentar. A experiência internacional oferece subsídios valiosos para compreender tanto o impacto positivo da fortificação na prevenção de deficiências populacionais quanto as limitações e controvérsias associadas à sua implementação em larga escala.

Em síntese, tanto a vitamina D quanto o folato exemplificam como fatores nutricionais podem interagir com exposições comportamentais clássicas (tabaco e álcool) para modular o risco de câncer bucal. O paradoxo contemporâneo da vitamina D evidencia a necessidade de estratégias clínicas individualizadas, enquanto a discussão sobre fortificação com folato ressalta a importância de políticas públicas contínuas, adaptadas a novos padrões alimentares. Esses achados convergem para a necessidade de incluir a triagem nutricional e a orientação alimentar como componentes da abordagem preventiva em indivíduos de risco para câncer bucal e DOPMs, além de integrar a nutrição ao debate aplicado em oncologia oral.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A análise integrativa reforça que deficiências de vitamina D e folato atuam como cofatores com base fisiopatológica na carcinogênese bucal, sustentadas por consistência epidemiológica e coerência com mecanismos biológicos descritos. Sobre a vitamina D, destaca-se o paradoxo contemporâneo: o uso sistemático de protetores solares, essencial para prevenir o câncer de pele, reduz a síntese cutânea desse micronutriente, favorecendo deficiências que aparecem associadas a maior risco de carcinoma espinocelular oral e lesões potencialmente malignas, sobretudo em fumantes. Esse contexto justifica o rastreamento laboratorial em grupos de risco, a orientação para exposição solar controlada e, quando indicado, a suplementação individualizada.

O folato, por sua vez, associa-se a menor risco de câncer bucal quando consumido em níveis adequados, enquanto a suplementação indiscriminada não reduziu a incidência global de câncer. O cenário atual, marcado pela redução do consumo de trigo em função de dietas sem glúten ou restritivas, pode comprometer a ingestão populacional desse micronutriente em países que utilizam a fortificação de farinhas como principal estratégia preventiva, ressaltando a necessidade de diversificação alimentar e de políticas alternativas de fortificação.

No campo da saúde pública, a experiência internacional com programas de fortificação demonstra benefícios consistentes na segurança nutricional populacional e aponta possibilidades de adaptação para a prevenção de câncer bucal. Persistem, contudo, lacunas científicas importantes, como a necessidade de cortes ajustadas e ensaios clínicos direcionados a indivíduos com deficiência comprovada. Assim, este trabalho destaca que a interface entre nutrição, comportamento e oncologia bucal oferece oportunidades concretas de intervenção clínica e populacional, reforçando a importância da triagem nutricional como parte da abordagem multifatorial de risco para câncer bucal. Antes restrito quase exclusivamente a tabagistas e etilistas, o perfil de risco para câncer bucal pode estar se expandindo para uma nova era em que fatores nutricionais e comportamentais emergem como determinantes adicionais.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

BOWER, C. et al. Mandatory fortification of flour with folic acid: monitoring the health benefits. Medical Journal of Australia, v. 204, n. 6, p. 240–241, 2016. Disponível em: https://www.mja.com.au/journal/2016/204/6/mandatory-fortification-flour-folic-acid-monitoring-health-benefits. Acesso em: 6 out. 2025.

BRASIL. AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). Resolução RDC nº 344, de 13 de dezembro de 2002. Regulamento técnico para a fortificação das farinhas de trigo e de milho com ferro e ácido fólico. Diário Oficial da União, Brasília, 13 dez. 2002. Disponível em: https://www.in.gov.br/en/web/dou/-/resolucao-rdc-n-344-de-13-de-dezembro-de-2002-484365. Acesso em: 6 out. 2025.

DEBATA, P. et al. Vitamin D receptor polymorphisms and oral cancer susceptibility. Frontiers in Oral Health, v. 5, 2025. DOI: https://doi.org/10.3389/froh.2025.1550683.

DE WALS, P. et al. Reduction in neural-tube defects after folic acid fortification in Canada. New England Journal of Medicine, v. 357, n. 2, p. 135–142, 2007. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa067103.

GALEONE, C. et al. Folate intake and the risk of oral and pharyngeal cancer: a pooled analysis within the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium. International Journal of Cancer, v. 136, n. 4, p. 904–914, 2015. DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.29044.

GHOTME, K. A. et al. Barriers and facilitators to the implementation of mandatory folate fortification as an evidence-based policy to prevent neural tube defects. Child’s Nervous System, v. 39, p. 1805–1812, 2023. DOI: https://doi.org/10.1007/s00381-023-05944-x.

GRASSROOTSHEALTH. Vitamin D levels: what’s too high? GrassrootsHealth, Encinitas, CA, 2021. Disponível em: https://www.grassrootshealth.net/blog/vitamin-d-level-high/. Acesso em: 6 out. 2025.

HARVARD HEALTH PUBLISHING. Vitamin D: what’s the right level? Harvard Medical School, Boston, 2016. Disponível em: https://www.health.harvard.edu/blog/vitamin-d-whats-right-level-2016121910893. Acesso em: 6 out. 2025.

HOLICK, M. F. The vitamin D deficiency pandemic: approaches for diagnosis, treatment and prevention. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, v. 18, p. 153–165, 2017. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-017-9424-1.

KESHANI, F. et al. Assessment of biochemical factors in blood serum of patients with oral squamous cell carcinoma. Dental Research Journal, v. 20, n. 1, p. 81, 2023. DOI: https://doi.org/10.4103/1735-3327.382134.

LIU, S. et al. A comprehensive evaluation of food fortification with folic acid for the primary prevention of neural tube defects. BMC Pregnancy and Childbirth, v. 4, art. 20, 2004. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2393-4-20.

MARTINS, A. L. et al. Deficiência de vitamina D: estratégias clínicas e implicações em saúde pública. Revista de Nutrição Clínica e Metabólica, v. 5, n. 1, p. 22–30, 2022. Disponível em: http://www.rncm.com.br/ojs/index.php/nutricao/article/view/150. Acesso em: 6 out. 2025.

MASON, J. B.; LEI, Q. Fortification with folic acid: recent developments. European Journal of Clinical Nutrition, v. 71, n. 2, p. 210–214, 2017. Disponível em: https://www.nature.com/articles/ejcn2016207. Acesso em: 6 out. 2025.

MATURANA-RAMÍREZ, J. et al. Serum vitamin D levels in oral squamous cell carcinoma and leukoplakia: a case-control study. Oral Oncology, v. 144, p. 106–119, 2024. Disponível em: https://www.oraloncologyjournal.com/article/S1368-8375(23)00485-3/fulltext. Acesso em: 6 out. 2025.

MOT, C. et al. Vitamin D deficiency and head and neck cancer risk: a systematic review. Nutrients, v. 17, n. 7, art. 1100, 2025. DOI: https://doi.org/10.3390/nu17071100.

NIH – NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH. OFFICE OF DIETARY SUPPLEMENTS. Folate – Fact Sheet for Health Professionals. NIH Office of Dietary Supplements, 2022. Disponível em: https://ods.od.nih.gov/factsheets/Folate-HealthProfessional/. Acesso em: 6 out. 2025.

NIH – NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH. OFFICE OF DIETARY SUPPLEMENTS. Vitamin D – Fact Sheet for Health Professionals. NIH Office of Dietary Supplements, 2020. Disponível em: https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminD-HealthProfessional/. Acesso em: 6 out. 2025.

SEE, W. L. et al. Serum vitamin D levels and risk of oral potentially malignant disorders: a cohort study. Oral Diseases, v. 29, n. 7, p. 2334–2345, 2023. DOI: https://doi.org/10.1111/odi.14449. Disponível em: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/odi.14449. Acesso em: 6 out. 2025.

SEVDA, M. et al. Interaction between folate deficiency and alcohol consumption in oral carcinogenesis: a multicenter case-control study. Nutrients, v. 15, n. 9, 2023. DOI: https://doi.org/10.3390/nu15092011.

SHEPHERD, J. et al. Impact of folic acid fortification on neural tube defects in South America: a systematic review. Public Health Nutrition, v. 24, n. 10, p. 2987–2996, 2021. Disponível em: https://www.cambridge.org/core/journals/public-health-nutrition/article/impact-of-folic-acid-fortification-on-neural-tube-defects-in-south-america-a-systematic-review/6C69C8E6E1E2736D6DF21F50F122A68F. Acesso em: 6 out. 2025.

WILLIAMS, L. J. et al. Decline in the prevalence of spina bifida and anencephaly by race/ethnicity: 1995–2002. Pediatrics, v. 116, n. 3, p. 580–586, 2005. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2005-0592