INTRODUÇÃO

A oncologia integrativa revela-se como uma forma de manejo no tratamento do câncer, combinando terapias convencionais com substâncias naturais e suplementos nutricionais. Entre os compostos que têm demonstrado destaque estão a vitamina C em altas doses, a curcumina, a coenzima Q10, o EGCG (epigalocatequina galato), o azul de metileno, a melatonina, o peróxido de hidrogênio, a vitamina D3 e a glutationa reduzida (GSH). Esses agentes possuem propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e moduladoras do ciclo celular, que podem atuar no controle da proliferação celular (mitoses) e na redução do volume tumoral. Por exemplo, a vitamina C tem demonstrado benefícios ao aumentar a eficácia de terapias convencionais, enquanto a curcumina e o EGCG apresentam efeitos antiproliferativos em modelos experimentais. A melatonina, além de suas funções neuroendócrinas, tem sido associada à modulação do ciclo celular e à redução de efeitos adversos da quimioterapia. A coenzima Q10 e a glutationa reduzida desempenham papéis cruciais na proteção mitocondrial e na manutenção do equilíbrio redox celular. O azul de metileno, tradicionalmente utilizado em outras áreas da medicina, tem sido investigado por suas propriedades fotossensibilizadoras e efeitos na apoptose celular. O peróxido de hidrogênio, quando administrado de forma controlada, pode induzir estresse oxidativo seletivo em células tumorais. Por fim, a vitamina D3 tem sido correlacionada com a modulação do sistema imunológico e com a regulação do ciclo celular. Este conjunto de compostos representa um campo de estudo dinâmico e em expansão, oferecendo novas perspectivas para o tratamento do câncer (O’brien et al., 2022; Dawczak-Dębicka et al., 2022; Janakiram et al., 2016).

O Ácido Alfa-Lipóico (ALA) é um antioxidante lipossolúvel que tem função de neutralização de radicais livres e na regeneração de outros antioxidantes. Na oncologia integrativa, o ALA tem sido estudado por sua capacidade de modular o estresse oxidativo, influenciar a sinalização celular e potencialmente reduzir a proliferação celular. Estudos sugerem que o ALA pode afetar vias como PI3K/Akt e MAPK, que são frequentemente alteradas em células tumorais, contribuindo para a diminuição da mitose e do crescimento tumoral. O ALA atua como cofator mitocondrial e antioxidante, promovendo a ativação da AMPK, redução da glicólise aeróbica e restauração do metabolismo oxidativo nas mitocôndrias. Usualmente é administrado por via oral ou intravenosa em doses de 600 a 1200 mg/dia. Seu uso é potencializado quando combinado com vitaminas B1 e B12, sendo útil especialmente em tumores com fenótipo altamente glicolítico. (Kuban-Jankowska et al., 2017; Kaur et al., 2021).

A vitamina C, especialmente em doses elevadas, tem sido estudada por seu potencial em aumentar a eficácia de tratamentos convencionais contra o câncer, como quimioterapia e radioterapia. Pesquisas indicam que a vitamina C pode induzir estresse oxidativo seletivo em células tumorais, tornando-as mais suscetíveis à morte. Além disso, ela pode modular a resposta imune e interferir na angiogênese, contribuindo para a redução do volume tumoral e controle da mitose. A vitamina C, em doses farmacológicas intravenosas (25 a 100 g, de 2 a 3 vezes por semana), atua como pró-oxidante seletivo, gerando peróxido de hidrogênio (H₂O₂) no microambiente tumoral. Essa ação resulta em citotoxicidade para células cancerígenas, sem afetar células normais. É sinérgica com quimioterapia e tem ação protetora sobre tecidos saudáveis. (Venturelli et al., 2015; Khazaei et al., 2022).​

Na oncologia integrativa, a curcumina é investigada por sua capacidade de modular várias vias de sinalização celular, incluindo NF-κB, MAPK e PI3K/Akt, que regulam a proliferação celular e a apoptose. Inibe vias inflamatórias e proliferativas como NF-κB, COX-2 e VEGF. A dose recomendada é de 1000 a 2000 mg/dia, preferencialmente em formulações lipossomais ou com piperina para melhorar sua biodisponibilidade oral. (Zhang et al., 2018; Zoi et al., 2024).

Segundo Berman et al. (2017), o resveratrol é capaz de modular vias de sinalização celular, como PI3K/Akt/mTOR e MAPK, além de induzir apoptose em células tumorais por meio da ativação de caspases e regulação de proteínas pró e antiapoptóticas, como Bax e Bcl-2. O composto também demonstra capacidade em inibir a angiogênese, essencial para o crescimento tumoral, e reduzir a metástase ao suprimir a expressão de metaloproteinases de matriz (MMPs). Ainda, mostrou-se eficaz na reversão da resistência a quimioterápicos em células cancerosas, sugerindo um papel sinérgico quando associado a tratamentos convencionais. Este polifenol modula a expressão do gene p53, inibe a aromatase e interfere no ciclo celular, apresentando ação antiproliferativa e antiangiogênica. Utiliza-se em doses de 250 a 500 mg/dia por via oral. É considerado adjuvante promissor em tumores hormônio-dependentes.

A Coenzima Q10 (CoQ10) é um antioxidante lipossolúvel essencial para a produção de energia nas mitocôndrias e proteção contra o estresse oxidativo. A CoQ10 tem sido estudada por sua capacidade de melhorar a função mitocondrial, reduzir a produção de radicais livres e inibir a proliferação celular. A CoQ10 pode afetar a sinalização de vias como PI3K/Akt e MAPK, contribuindo para o controle da mitose e redução do volume tumoral. A CoQ10 é essencial para o transporte de elétrons na mitocôndria, promovendo estabilização bioenergética e proteção contra estresse oxidativo. É frequentemente utilizada em doses de 200 a 400 mg/dia por via oral, e apresenta ação cardioprotetora, especialmente útil em pacientes sob uso de antraciclinas (Kiremitli et al., 2021; Cui et al., 2021).​

O EGCG, principal catequina do chá verde, é conhecido por suas propriedades antioxidantes e anticancerígenas. Tem sido estudado por sua capacidade de modular várias vias de sinalização celular, incluindo PI3K/Akt, MAPK e NF-κB, que regulam a proliferação celular e a apoptose. Estudos sugerem que o EGCG pode inibir a mitose e reduzir o volume tumoral. Sua administração oral é realizada em doses de 400 a 800 mg/dia. Deve-se evitar seu uso concomitante com quimioterápicos à base de platina (Kciuk Et al., 2023).

O azul de metileno, tradicionalmente utilizado como corante e antisséptico, tem sido estudado por suas propriedades fotossensibilizadoras e antioxidantes. Se mostra benéfico na indução de estresse oxidativo seletivo em células tumorais. Além de também poder reduzir a proliferação celular e o volume tumoral. Age como restaurador da cadeia respiratória mitocondrial e reverte parcialmente o efeito Warburg, sendo útil em glioblastomas e tumores cerebrais. A dose é de 0,5 a 2 mg/kg/dia por via oral. Deve-se evitar seu uso em pacientes com deficiência de G6PD ou em uso de antidepressivos (Yilmaz et al., 2021).

A melatonina, hormônio regulador do ciclo sono-vigília, possui capacidade de modular a resposta imune, inibir a angiogênese e afetar a sinalização celular. A dose terapêutica é de 10 a 20 mg por via oral, preferencialmente à noite, para aproveitar sua cronobiologia (Zolfagharypoor et al., 2024).​

O peróxido de hidrogênio (H₂O₂) é um agente oxidante que, em concentrações controladas, pode induzir estresse oxidativo seletivo em células tumorais. Pode melhorar a resposta imune, afetar a sinalização celular e induzir apoptose. Administrado de forma diluída por via intravenosa (0,03%, 250 mL/semana), promove estresse oxidativo seletivo em células tumorais, que apresentam menor capacidade antioxidante. Seu uso requer protocolo médico estrito e monitoramento laboratorial contínuo (Heo et al., 2020).

A vitamina D3, além de seu papel na homeostase do cálcio, tem sido estudada por suas propriedades anticancerígenas. Na oncologia integrativa, a vitamina D3 é investigada por sua capacidade de modular a resposta imune, regular a expressão gênica e afetar a sinalização celular. Estudos sugerem que a vitamina D3 pode inibir a proliferação celular, induzir apoptose e reduzir o volume tumoral, tornando-se um aliado em terapias contra o câncer. A dose oral varia entre 5000 e 10.000 UI/dia, com monitoramento regular do 25(OH)D sérico (Butt et al., 2020).

​A glutationa reduzida (GSH) é um tripeptídeo essencial na defesa antioxidante celular, desempenhando papel importante na neutralização de radicais livres e na manutenção da homeostase redox. Níveis elevados de GSH em células tumorais estão associados à progressão do câncer e à resistência a terapias, pois o GSH participa da regulação da proliferação celular, apoptose e expressão gênica. Essa resistência é atribuída à capacidade do GSH de neutralizar espécies reativas de oxigênio e de interagir com drogas quimioterápicas, reduzindo sua eficácia. Além disso, o GSH influencia a atividade de enzimas relacionadas à desintoxicação celular, como as glutationa S-transferases, que desempenham um papel na resistência a múltiplas drogas. É usualmente administrada por via intravenosa em doses de 600 a 1200 mg. Deve-se ter cautela em tumores fortemente oxidativos, onde pode ocorrer efeito protetor tumoral indesejado (Kalinina, 2024).

METODOLOGIA

Esta revisão bibliográfica foi realizada por meio de pesquisa em bases de dados, tais como PubMed e Elsevier. Foram adotados critérios de inclusão que englobam artigos revisados por pares, estudos clínicos e pesquisas experimentais que abordam o uso de substâncias naturais no contexto da oncologia integrativa, com foco no controle da mitose e na redução do volume tumoral.

A busca foi limitada a publicações dos últimos dez anos (2016–2025). Foram utilizadas palavras-chave específicas, como: “natural compounds”, “integrative oncology”, “tumor growth inhibition”, “cell proliferation”, “anticancer natural agents” e “mitotic regulation”. Foram elencados 42 artigos que atendiam aos critérios estabelecidos e que apresentavam dados relevantes para compor a discussão deste estudo.

Após a etapa inicial de busca, os artigos encontrados foram submetidos a uma avaliação de pertinência temática. Os critérios de exclusão eliminaram estudos que não abordavam diretamente substâncias naturais com potenciais efeitos antitumorais ou que não apresentavam dados quantitativos ou qualitativos sobre sua eficácia na modulação da proliferação celular tumoral.

A seleção final foi realizada com base na análise dos títulos, resumos e palavras-chave. Foi realizada uma análise qualitativa temática para interpretar os resultados de forma mais ampla. As evidências foram categorizadas em tópicos centrais, como: (i) efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, (ii) interferência nas vias de proliferação e sobrevivência celular (ex: PI3K/Akt, MAPK, NF-κB), (iii) indução de apoptose e (iv) potencial sinérgico com tratamentos oncológicos tradicionais.

RESULTADOS E DISCUSSÕES

ÁCIDO ALFA-LIPÓICO (ALA)

O ALA é descrito como um antioxidante natural capaz de modular a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e de alterar o equilíbrio redox intracelular. No estudo de Bossio et al. (2023), observou-se uma redução significativa de ROS e da expressão das enzimas antioxidantes SOD1 e GSTP1 em células de câncer de próstata DU-145, juntamente com a inibição da via KEAP1/Nrf2/p62. Já Chakravarti et al. (2022) demonstraram que o ALA, paradoxalmente, pode atuar como pró-oxidante em células de câncer de mama, induzindo a geração de ROS suficiente para bloquear o fluxo autofágico e causar morte celular. Essa dualidade redox sugere que o ALA pode exercer efeitos contextuais dependendo do tipo celular e do microambiente tumoral.

Sobre a interferência nas vias de proliferação e sobrevivência celular, o ALA apresentou efeitos sobre diferentes cascatas de sinalização relacionadas à progressão do ciclo celular e sobrevivência tumoral. Em células de câncer de pulmão não pequenas (NSCLC), Yang et al. (2017) mostraram que o ALA inibiu a fosforilação do EGFR e ERK1/2, e reduziu a expressão de CDKs (2, 4 e 6) e ciclinas (D3 e E1), resultando em bloqueio da transição G1/S. Esses efeitos foram mediados pela inibição da proteína adaptadora Grb2, demonstrando que ALA interfere diretamente em vias mitogênicas clássicas. Complementando essa evidência, Tripathy et al. (2018) relataram que ALA suprimiu a migração de células metastáticas de câncer de mama por meio da inibição das vias FAK/ERK/AKT e da sinalização TGF-β, indicando uma ação multifatorial do composto sobre vias oncogênicas envolvidas tanto na proliferação quanto na metástase.

Mostrou eficácia em reduzir significativamente a capacidade das células MDA-MB-231 e 4T1 de formar colônias, indicando uma diminuição na proliferação celular. Além disso, em concentrações não tóxicas, o ALA reduziu a migração das células de câncer de mama, sugerindo um efeito anti-metastático. O tratamento também modulou a sinalização induzida por TGFβ, inibindo a expressão da proteína angiopoietina-like 4 (ANGPTL4) e reduzindo a atividade da metaloproteinase de matriz-9 (MMP-9), ambas associadas à invasão e metástase tumoral. Adicionalmente, observou-se uma diminuição na fosforilação de proteínas-chave envolvidas na migração celular, como FAK, ERK1/2 e AKT, além da inibição da translocação nuclear da β-catenina, indicando uma interferência em vias de sinalização ligadas à progressão tumoral (Tripathy et al., 2018).

Com relação à indução de apoptose, embora os estudos não tenham mensurado diretamente marcadores clássicos de apoptose como caspases ou fragmentação de DNA, os efeitos antiproliferativos e o bloqueio de processos de suporte celular, como autofagia e bioenergética, sugerem uma indução indireta de morte celular programada. Chakravarti et al. (2022) mostraram que a inibição da fusão autofagossomo-lisossomo e a consequente falência bioenergética em células MCF-7 e MDA-MB231 culminaram na morte celular. Da mesma forma, Farhat et al. (2020) relataram que a inibição da maturação do IGF-1R, via redução da enzima furina, levou à diminuição da sinalização pró-sobrevivência e à inibição da proliferação em amostras de câncer de mama, com destaque para a redução da expressão de Ki67, um marcador de células em divisão ativa.

Quanto ao potencial sinérgico com tratamentos oncológicos tradicionais, ainda que nem todos os estudos tenham explorado combinações diretas, algumas comparações e interações apontam para essa possibilidade. O estudo de Yang et al. (2017), por exemplo, evidenciou que o ALA foi mais eficaz que o gefitinibe, um inibidor clássico do EGFR, na inibição da fosforilação induzida por EGF em células de câncer de pulmão, sugerindo que o ALA pode potencializar ou substituir parcialmente inibidores de tirosina quinase. Além disso, Bossio et al. (2023) mostraram que a combinação de ALA com cloroquina, um inibidor da autofagia, resultou em maior redução da viabilidade celular do que o uso isolado de cada composto. Esses dados abrem caminho para estudos futuros sobre o uso do ALA como adjuvante a terapias antineoplásicas.

VITAMINA C

Em relação aos efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, todos os artigos analisados reforçam o papel da vitamina C como um potente antioxidante. Morales-Borges (2018) enfatiza que a base da medicina ortomolecular é o reequilíbrio bioquímico do organismo por meio de megadoses de micronutrientes como a vitamina C, o que sugere uma atuação importante na redução do estresse oxidativo — um dos principais impulsionadores da inflamação crônica associada ao câncer. Essa perspectiva também é sustentada por Conte et al. (2024), que destacam a capacidade da vitamina C de melhorar a qualidade de vida de pacientes oncológicos, o que pode estar relacionado à sua ação anti-inflamatória sistêmica. Raymond et al. (2016) observam ainda melhora clínica e bem-estar geral dos pacientes após a administração contínua de IVC, o que pode estar associado à modulação de processos inflamatórios.

No que diz respeito à interferência nas vias de proliferação e sobrevivência celular, Conte et al. (2024) são os mais detalhados ao mencionar que as doses de ≥15 g de IVC são necessárias para atingir níveis plasmáticos capazes de exercer efeitos citotóxicos em células tumorais. Isso sugere que a vitamina C pode atuar como um pró-oxidante em ambiente tumoral, interferindo em vias como PI3K/Akt, MAPK e NF-κB, embora os autores não mencionem essas vias diretamente. Já Ramos-Ortiz et al. (2022) destacam que a associação de IVC ao tratamento R-CHOP teve sucesso no tratamento de linfoma difuso de grandes células B, sugerindo um possível impacto da vitamina na redução da resistência celular ao tratamento, o que pode estar relacionado à modulação dessas vias de sobrevivência.

Quanto à indução de apoptose, os relatos de Conte et al. (2024) sobre os efeitos citotóxicos da IVC em cânceres pancreático, de mama e colorretal indicam que a vitamina C pode desencadear a morte celular programada em células tumorais, especialmente quando usada em doses elevadas. Essa hipótese é reforçada por Raymond et al. (2016), que relataram piora clínica após a suspensão da IVC em alguns pacientes, o que sugere que sua presença constante pode manter a pressão apoptótica sobre as células neoplásicas. Apesar disso, os mecanismos moleculares exatos ainda carecem de maior comprovação clínica e pré-clínica nos artigos analisados.

Conte et al. (2024) mostraram que a IVC apresenta melhores resultados quando combinada a terapias oxidativas convencionais como quimioterapia e radioterapia. Essa sinergia é corroborada por Ramos-Ortiz et al. (2022), que relataram um caso de remissão completa com a combinação de IVC, glutationa e o regime R-CHOP. Raymond et al. (2016) também observaram melhora na tolerância dos pacientes à quimioterapia quando a vitamina C era administrada simultaneamente. 

CURCUMINA

No que diz respeito aos efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, os três artigos analisados discutem o papel de substâncias naturais, como curcumina, ginseng, gengibre e boswellia, no controle da inflamação crônica associada ao câncer. Zimmermann-Klemd et al. (2022) explicam que esses fitoterápicos atuam reduzindo marcadores inflamatórios e combatendo o estresse oxidativo, o que contribui para um microambiente tumoral menos favorável ao crescimento celular. Mathis e Sierpina (2023), ao revisar estudos sobre câncer renal, também destacam a importância de estratégias nutricionais e suplementos antioxidantes para prevenir recorrência e mitigar efeitos colaterais. O’Brien et al. (2022) reforçam essa perspectiva ao abordar o papel de deficiências nutricionais (como a de vitamina D) no desenvolvimento do câncer, sugerindo que sua correção pode ter impactos anti-inflamatórios significativos.

Sobre a interferência nas vias de proliferação e sobrevivência celular, Zimmermann-Klemd et al. (2022) descrevem que muitos dos compostos estudados interferem em vias moleculares como NF-κB, PI3K/Akt e MAPK. A curcumina, por exemplo, é conhecida por inibir a transcrição de genes associados à proliferação celular e à angiogênese tumoral, enquanto o ginseng modula receptores hormonais e reduz a expressão de proteínas de sobrevivência celular. 

A indução de apoptose pode ser inferida a partir dos efeitos antitumorais atribuídos a compostos naturais. Zimmermann-Klemd et al. (2022) mencionam que diversas substâncias botânicas têm efeito citotóxico seletivo sobre células tumorais, o que sugere a ativação de mecanismos de morte celular programada. A curcumina, por exemplo, além de inibir vias de proliferação, também pode ativar caspases envolvidas na apoptose. Mathis e Sierpina (2023) mencionam estudos sobre suplementos com impacto direto na biologia tumoral, o que inclui potencial apoptótico, embora com necessidade de mais pesquisas específicas. O’Brien et al. (2022) apontam para a importância de abordagens integrativas na redução do estresse celular e na melhoria da função imune, fatores que, em conjunto, favorecem o reconhecimento e destruição de células tumorais pelo organismo.

O’Brien et al. (2022) apresentam um modelo que não apenas complementa os tratamentos médicos convencionais, mas também otimiza a saúde do paciente, ajudando na adesão e tolerância aos tratamentos. Zimmermann-Klemd et al. (2022) ressaltam que a fitoterapia pode ser utilizada de forma segura e eficaz em conjunto com a oncologia convencional, desde que haja acompanhamento e conhecimento sobre possíveis interações medicamentosas. Mathis e Sierpina (2023) discutem que as terapias integrativas, quando usadas de forma racional, podem mitigar os efeitos colaterais da quimioterapia e da imunoterapia, contribuindo para maior bem-estar e possivelmente melhores resultados clínicos. 

RESVERATROL

O composto atua neutralizando espécies reativas de oxigênio (ROS) e reduzindo o estresse oxidativo, que é um fator importante na transformação maligna de células. No entanto, embora muitos estudos pré-clínicos demonstrem essa atividade antioxidante, sua aplicação clínica ainda é limitada por questões como metabolismo rápido e baixa biodisponibilidade (Singh, Ndiaye e Ahmad, 2016)

Os compostos baseados em resveratrol são capazes de modular diversas vias de sinalização envolvidas na oncogênese, como PI3K/Akt, MAPK e NF-κB, o que justifica seu interesse como agente quimiopreventivo e quimioterápico. Novas modificações estruturais têm sido propostas para aumentar a eficácia antitumoral do resveratrol, otimizando sua interação com alvos moleculares específicos (Ahmadi e Ebrahimzadeh, 2020)

Quanto ao potencial sinérgico com tratamentos oncológicos tradicionais o resveratrol pode atuar como adjuvante no tratamento do câncer. Sugere-se que ele pode ser incorporado a estratégias terapêuticas combinadas. O resveratrol, ao inibir fatores angiogênicos como o VEGF e reduzir a densidade microvascular nos tumores, pode potencializar os efeitos da quimioterapia e radioterapia, ao comprometer o suprimento sanguíneo do tumor (Singh, Ndiaye e Ahmad, 2016; Ahmadi e Ebrahimzadeh, 2020)

COENZIMA Q10

No estudo de Nair et al. (2024), o protocolo terapêutico para um paciente com glioma de alto grau incluiu uma ampla gama de intervenções, como vitamina C em altas doses, ozonioterapia e inalação de hidrogênio, todas associadas na literatura a potente ação antioxidante e modulação inflamatória. A melhora dos níveis de proteína C reativa (PCR) e marcadores tumorais, além do bem-estar geral do paciente, reforça a atuação dessas terapias no combate ao estresse oxidativo e inflamação sistêmica — processos críticos no microambiente tumoral. Já Mantle et al. (2024) exploram o papel das vias metabólicas energéticas, especialmente a fosforilação oxidativa mitocondrial, como alvo terapêutico, destacando o potencial da coenzima Q10 em restaurar a função mitocondrial e interferir nas vias de sobrevivência celular, como as associadas ao metabolismo alterado em células cancerosas, especialmente por modular a produção de ATP e o equilíbrio redox.

A partir dessa base, pode-se observar que ambas as abordagens tratam do impacto terapêutico na dinâmica celular tumoral, embora por caminhos distintos. Nair et al. sugerem uma intervenção sinérgica entre múltiplas terapias complementares — como oncotermia e dietas específicas — que potencialmente induzem apoptose por mecanismos térmicos e metabólicos, além de reduzirem a viabilidade celular tumoral, como evidenciado pela redução de 12% no volume tumoral em apenas 24 dias. Por outro lado, Mantle et al. discutem, em nível molecular, como a disfunção mitocondrial e a reversão do efeito Warburg podem representar uma forma eficaz de induzir morte celular programada. 

EGCG

Uma das categorias exploradas nos estudos é a interferência nas vias de proliferação e sobrevivência celular, especialmente a via PI3K/Akt/mTOR. Ferrari, Betuzzi e Naponelli (2022) destacam que o EGCG, exerce sua ação antitumoral por meio da inibição dessa via, levando à indução de autofagia citotóxica e apoptose. Esse mesmo eixo molecular foi abordado por Marín et al. (2023), que reforçam que o EGCG regula múltiplas vias sinalizadoras envolvidas na progressão do câncer de mama, incluindo aquelas responsáveis pela proliferação e invasão celular. 

No campo da indução de apoptose, Ferrari, Betuzzi e Naponelli (2022) explicam que o EGCG induz apoptose em diversos modelos tumorais experimentais, o que parece estar associado a seu efeito pró-oxidante, capaz de desestabilizar o ambiente celular tumoral. Gan et al. (2018) também destacam a capacidade do EGCG em promover apoptose tanto in vitro quanto in vivo, enfatizando a atuação do composto contra células-tronco tumorais, cuja erradicação é essencial para impedir recidivas. 

Apesar da reconhecida atividade antioxidante do EGCG, Ferrari et al. (2022) e Gan et al. (2018) sugerem que, paradoxalmente, seus efeitos anticâncer decorrem de um comportamento pró-oxidante em células tumorais, desencadeando estresse celular letal para essas células. Marín et al. (2023) adicionam que o EGCG exerce atividade anti-inflamatória e age na regulação epigenética, como a desmetilação do DNA, o que pode contribuir para a reativação de genes supressores tumorais silenciados. 

Sobre o potencial sinérgico com tratamentos oncológicos convencionais. Marín et al. (2023) e Granja, Pinheiro e Reis (2016) apontam que o EGCG aumenta a eficácia de quimioterápicos tradicionais quando administrado em combinação, potencializando a resposta terapêutica e reduzindo os efeitos colaterais. Além disso, Granja et al. (2016) enfatizam o uso de nanocarregadores como estratégia para superar a baixa biodisponibilidade do composto, ampliando sua aplicabilidade clínica. 

AZUL DE METILENO (MB)

Quanto à indução de apoptose, o estudo de Moreira et al. (2024) demonstraram que a terapia metabólica com MB promoveu uma redução significativa no crescimento tumoral em modelo de câncer de ovário resistente à carboplatina. A ação seletiva do MB nas mitocôndrias das células tumorais TOV112D, ao modular a taxa de consumo de oxigênio e o potencial de membrana mitocondrial, aponta para a indução de apoptose como principal mecanismo de morte celular. Essa seletividade frente às células normais (ARPE-19) sugere um possível uso seguro do MB em contextos clínicos, especialmente para casos refratários.

Quanto à interferência em vias de proliferação e sobrevivência celular, o estudo de Santos et al. (2017) destaca que a terapia fotodinâmica com MB (MB-PDT) impacta vias não-clássicas de morte celular em linhagens tumorais mamárias. Embora não tenham identificado a ativação clássica da apoptose, os dados indicam envolvimento de vias autofágicas moduladas por MB-PDT, sugerindo que o azul de metileno pode interferir em processos reguladores de sobrevivência celular de maneira dependente do subtipo tumoral. Além disso, o fato de células normais apresentarem maior resistência à terapia ressalta o potencial de MB-PDT como estratégia complementar à cirurgia para erradicar células tumorais residuais, atuando em vias de proliferação específicas.

Com relação ao efeito anti-inflamatório e antioxidante, as pesquisas de Roldan et al. (2021; 2022) trazem que o uso de enxágue oral com MB em pacientes oncológicos com mucosite refratária demonstrou não apenas alívio da dor, mas também redução significativa do comprometimento funcional oral, o que pode estar relacionado à modulação de processos inflamatórios locais. Embora o mecanismo molecular exato não tenha sido profundamente explorado, a ação analgésica rápida e eficaz do MB sugere uma possível atividade anti-inflamatória relevante para a melhora da qualidade de vida durante a quimioterapia, ainda que indiretamente relacionada ao controle tumoral.

No que se refere ao potencial sinérgico com terapias oncológicas tradicionais, Moreira et al. (2024) demonstraram que a administração de MB apresentou melhor desempenho que a carboplatina isoladamente no modelo de câncer de ovário resistente. Já Santos et al. (2017) enfatizam o uso do MB-PDT como coadjuvante à cirurgia, visando a erradicação de doença residual com alta especificidade tumoral. 

MELATONINA

Em relação aos efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, Farhood et al. (2018) destacam que a melatonina atua como um potente neutralizador de radicais livres, superando antioxidantes clássicos, além de regular o sistema redox em condições de estresse e suprimir o estresse oxidativo crônico por meio do controle da função mitocondrial e da inibição de enzimas pró-oxidantes. De forma complementar, Pourhanifeh et al. (2018) relatam a atividade anti-inflamatória da melatonina, ressaltando sua capacidade de inibir espécies reativas de oxigênio (ROS), o que contribui para a supressão do crescimento tumoral em casos de câncer de pele, particularmente melanoma.

Quanto à interferência nas vias de sinalização celular, Pourhanifeh et al. (2018) mencionam que a melatonina regula vias relacionadas à sobrevivência e proliferação celular, como a via da proteína de choque térmico 70 (HSP70) e o fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2). Já Shafabakhsh et al. (2019) reforçam que a melatonina exerce efeitos antitumorais em câncer cervical ao atuar em uma sequência de mecanismos moleculares, embora os autores não citem diretamente quais vias são envolvidas, sugerem que há interferência em processos genéticos e epigenéticos relevantes para a carcinogênese. Assim, observa-se que a melatonina interfere em mecanismos intracelulares para a manutenção do fenótipo maligno.

Gonzales, Revilla e Barceló (2019) apontam que a melatonina promove apoptose em diversas linhagens de células tumorais humanas e inibe a proliferação celular, corroborando os achados de Pourhanifeh et al. (2018), que atribuem esse efeito à modulação de vias de sinalização específicas envolvidas na morte celular programada. O efeito apoptótico da melatonina, portanto, representa um dos mecanismos centrais da sua atividade antineoplásica.

Farhood et al. (2018) e Gonzales, Revilla e Barceló (2019) destacam que a melatonina não apenas reduz os efeitos colaterais de quimioterapia e radioterapia, mas também aumenta a eficácia desses tratamentos. Pourhanifeh et al. (2018) sugerem que a combinação da melatonina com quimio- e radioterapia pode ampliar o tempo de sobrevida de pacientes com câncer de pele, enquanto Shafabakhsh et al. (2019) reforçam sua função em neoplasias cervicais, reduzindo toxicidades.

PERÓXIDO DE HIDROGÊNIO (H₂O₂)

Mbugua (2022) discute como os peróxidos metálicos e a modulação do microambiente tumoral (especialmente a hipoxia) podem potencializar o efeito terapêutico de tratamentos como a radioterapia, que frequentemente falham em ambientes com baixa concentração de oxigênio. Esse ajuste no microambiente tumoral permite a aplicação mais eficaz de terapias tradicionais e a mitigação da resistência do câncer. Ali et al. (2024), por outro lado, aborda como o aumento da produção de H2O2 em células tumorais pode gerar um efeito citotóxico seletivo, afetando principalmente as células tumorais enquanto preserva as células normais, o que é particularmente útil para superar a resistência tumoral. A produção de ROS (espécies reativas de oxigênio) é essencial para o tratamento, pois amplia o estresse oxidativo, levando à morte celular.

Mbugua (2022) menciona que a modulação de fatores como a angiogênese, a inflamação e a hipoxia, por meio do uso de peróxidos metálicos, pode regular a homeostase celular e afetar diretamente as vias de sinalização que controlam a sobrevivência e a proliferação celular. No estudo de Ali et al. (2024), o foco está na amplificação seletiva de H2O2 em células tumorais, o que pode induzir a apoptose de maneira controlada, por meio da disrupção das vias de proliferação celular, incluindo a via PI3K/Akt. A combinação dessas abordagens com terapias convencionais, como a quimioterapia e a radioterapia, oferece uma opção de tratamento mais eficaz, já que essas terapias convencionais muitas vezes são limitadas pela resistência tumoral e pela proteção antioxidante das células cancerígenas. Ali et al. (2024) apontam que o uso de agentes geradores de H2O2 em combinação com outras terapias, como a quimioterapia, pode otimizar a eficácia do tratamento, aumentando a seletividade no dano às células tumorais. 

VITAMINA D3

Em relação aos efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, o estudo de Wu et al. (2017) sugere que baixos níveis de vitamina D3 estão associados ao aumento do risco de câncer de mama, especialmente em casos de câncer de mama triplo negativo (TNBC) em afro-americanos. A vitamina D3 pode desempenhar um papel na modulação do microambiente tumoral, com implicações antioxidantes e anti-inflamatórias que, por sua vez, influenciam a progressão do câncer. Já Nguyen e Lu (2023) focam no uso da vitamina D3 como um agente que diminui a inflamação da pele induzida por radioterapia e quimioterapia, destacando sua ação na regulação das vias inflamatórias, como NF-κB e citocinas, que são cruciais tanto para o dano tecidual quanto para a resistência ao tratamento. 

Sobre a interferência nas vias de proliferação e sobrevivência celular, Ali et al. (2022) investigam o uso de nanopartículas de vidro bioativo modificado com gálio para a liberação controlada de vitamina D3 e 5-fluorouracil (5-Fu). As nanopartículas demonstraram um aumento na área de superfície e propriedades de liberação controlada que são cruciais para a entrega eficiente de medicamentos anticâncer. A liberação de vitamina D3, em particular, pode ajudar na modulação das vias de sinalização celular, como o NF-κB, que regula a sobrevivência e a proliferação celular no câncer. Já o estudo de Nguyen e Lu (2023) enfatiza que a vitamina D3, ao modular essas vias inflamatórias, pode não apenas melhorar a resposta ao tratamento em tecidos danificados, mas também influenciar diretamente a sobrevivência celular em contextos de tratamento do câncer.

Em relação à indução de apoptose e ao potencial sinérgico com tratamentos oncológicos tradicionais, Wu et al. (2017) associam níveis baixos de vitamina D3 com uma menor sobrevida livre de doenças, sugerindo que a vitamina D3 pode ter um efeito protetor ao reduzir a resistência ao câncer. Esse efeito é potencializado quando combinado com terapias convencionais, como quimioterapia e radioterapia. No estudo de Ali et al. (2022), o uso de nanopartículas para entrega controlada de vitamina D3 e 5-Fu também sugere um potencial sinérgico, onde a vitamina D3 pode amplificar os efeitos anticâncer do 5-Fu, um agente quimioterápico tradicional. Nguyen e Lu (2023) também sugerem que a administração de altas doses de vitamina D3 pode melhorar a eficácia da quimioterapia e radioterapia, não apenas tratando os efeitos adversos, mas também reforçando a resposta ao tratamento. 

Glutationa Reduzida (GSH)

A análise dos artigos apresentados revela uma associação entre o metabolismo do glutationa (GSH) e a resposta das células tumorais ao tratamento, com ênfase nos efeitos antioxidantes, na modulação de vias de sobrevivência celular, na indução de apoptose e no potencial sinérgico com tratamentos oncológicos. Criscuolo et al. (2022) descrevem como a resistência ao cisplatina em câncer ovariano seroso de alto grau (HGSOC) é impulsionada por uma mudança metabólica para a fosforilação oxidativa, associada a uma resposta inflamatória e à redução dos níveis de GSH, que é fundamental para o controle do estresse oxidativo. A diminuição dos níveis de GSH nas células resistentes pode reduzir a eficácia do cisplatina, um agente quimioterápico baseado em platina. Isso sugere que células tumorais com níveis reduzidos de GSH são mais resilientes ao estresse oxidativo induzido pelo cisplatina, apresentando uma via alternativa de manutenção do equilíbrio redox. 

Barram (2020) investiga o uso de nanopartículas de ouro modificadas com GSH (GSH-AuNPs) em terapia fototérmica, destacando a capacidade dessas nanopartículas de acumular nas células cancerígenas e induzir morte celular seletiva através da conversão de luz em calor. O GSH, por sua capacidade de alterar sua estrutura dependendo do pH do ambiente, permite a seleção preferencial de células cancerígenas, minimizando o impacto nas células normais. Isso reflete um potencial sinérgico entre terapias tradicionais (como a quimioterapia) e terapias baseadas em nanopartículas para melhorar a seletividade e reduzir a toxicidade. Kalinina e Gavriliuk (2020), por sua vez, exploram como o GSH regula várias vias de morte celular, incluindo apoptose, necroptose, ferroptose e autofagia, essenciais para a sobrevivência celular tumoral. 

CONCLUSÃO

A análise das evidências científicas indica que os diversos compostos naturais selecionados apresentam potencial terapêutico relevante na oncologia integrativa, sobretudo no controle da proliferação celular e na redução do volume tumoral. As ações observadas incluem modulação de vias de sinalização oncogênicas, indução de apoptose seletiva em células tumorais, melhora do microambiente inflamatório e sinergia com terapias convencionais como quimioterapia e radioterapia. Embora os resultados tenham se mostrado benéficos, é recomendado que o uso clínico dessas substâncias seja respaldado por protocolos bem definidos e supervisionado por profissionais habilitados, considerando possíveis interações medicamentosas e variações individuais. Futuros estudos clínicos randomizados são necessários para validar a eficácia, segurança e aplicação prática desses compostos em diferentes tipos de câncer.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

AHMADI, Reza; Ebrahimzadeh, Mohammad Ali. Resveratrol–A comprehensive review of recent advances in anticancer drug design and development. European Journal of Medicinal Chemistry, v. 200, p. 112356, 2020.

ALI, Taufeeque et al. Generation of hydrogen peroxide in cancer cells: advancing therapeutic approaches for cancer treatment. Cancers, v. 16, n. 12, p. 2171, 2024.

ALI, Ashraf F. et al. Processing and Characterization of Gallium-Modified Bioactive Glass Nanoparticles for Controlled Delivery of 5-Fluorouracil and Vitamin D3: an Advanced Approach to Osteoporosis and Bone cancer Treatment. Silicon, v. 14, n. 18, p. 12753-12771, 2022.

BARRAM, Lamyaa FA. Laser enhancement of cancer cell destruction by photothermal therapy conjugated glutathione (GSH)-coated small-sized gold nanoparticles. Lasers in Medical Science, v. 36, n. 2, p. 325-337, 2021.

BERMAN, Adi Y. et al. The therapeutic potential of resveratrol: a review of clinical trials. NPJ precision oncology, v. 1, n. 1, p. 35, 2017.

BOSSIO, Sabrina et al. Alpha-lipoic acid reduces cell growth, inhibits autophagy, and counteracts prostate cancer cell migration and invasion: evidence from in vitro studies. International journal of molecular sciences, v. 24, n. 23, p. 17111, 2023.

BUTT, Ghazala et al. Vitamin C as an anticancer agent: regulation of signaling pathways. Current topics in medicinal chemistry, v. 20, n. 21, p. 1868-1875, 2020.

CHAKRAVARTI, Bandana et al. Lipoic acid blocks autophagic flux and impairs cellular bioenergetics in breast cancer and reduces stemness. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, v. 1868, n. 10, p. 166455, 2022.

CONTE, Ellen et al. Intravenous Vitamin C in Cancer Care: Evidence Review and Practical Guidance for Integrative Oncology Practitioners. CAND Journal, v. 31, n. 1, p. 2-18, 2024.

CRISCUOLO, Daniela et al. Decreased levels of GSH are associated with platinum resistance in high-grade serous ovarian cancer. Antioxidants, v. 11, n. 8, p. 1544, 2022.

CUI, Sheng et al. Water-soluble coenzyme Q10 provides better protection than lipid-soluble coenzyme Q10 in a rat model of chronic tacrolimus nephropathy. The Korean Journal of Internal Medicine, v. 36, n. 4, p. 949, 2021.

DA VEIGA MOREIRA, Jorgelindo et al. Methylene Blue Metabolic Therapy Restrains In Vivo Ovarian Tumor Growth. Cancers, v. 16, n. 2, p. 355, 2024.

DAWCZAK-DĘBICKA, Agnieszka et al. Complementary and alternative therapies in oncology. International Journal of Environmental Research and Public Health, v. 19, n. 9, p. 5071, 2022.

DOS SANTOS, Ancély F. et al. Methylene blue photodynamic therapy induces selective and massive cell death in human breast cancer cells. BMC cancer, v. 17, p. 1-15, 2017.

FARHAT, Diana et al. Lipoic acid-induced oxidative stress abrogates IGF-1R maturation by inhibiting the CREB/furin axis in breast cancer cell lines. Oncogene, v. 39, n. 17, p. 3604-3610, 2020.

FARHAT, Diana et al. Lipoic acid decreases breast cancer cell proliferation by inhibiting IGF-1R via furin downregulation. British journal of cancer, v. 122, n. 6, p. 885-894, 2020.

FARHOOD, Bagher et al. Melatonin and cancer: From the promotion of genomic stability to use in cancer treatment. Journal of cellular physiology, v. 234, n. 5, p. 5613-5627, 2019.

FERRARI, Elena; BETTUZZI, Saverio; Naponelli, Valeria. The potential of epigallocatechin gallate (EGCG) in targeting autophagy for cancer treatment: A narrative review. International journal of molecular sciences, v. 23, n. 11, p. 6075, 2022.

GAN, Ren-You et al. Absorption, metabolism, anti-cancer effect and molecular targets of epigallocatechin gallate (EGCG): An updated review. Critical reviews in food science and nutrition, v. 58, n. 6, p. 924-941, 2018.

GRANJA, Andreia; Pinheiro, Marina; Reis, Salette. Epigallocatechin gallate nanodelivery systems for cancer therapy. Nutrients, v. 8, n. 5, p. 307, 2016.

HEO, Sukyeong; KIM, Suree; Kang, Dongmin. The role of hydrogen peroxide and peroxiredoxins throughout the cell cycle. Antioxidants, v. 9, n. 4, p. 280, 2020.

JANAKIRAM, Naveena B. et al. Prevention and treatment of cancers by immune modulating nutrients. Molecular nutrition & food research, v. 60, n. 6, p. 1275-1294, 2016.

KALININA, Elena. Glutathione-dependent pathways in cancer cells. International Journal of Molecular Sciences, v. 25, n. 15, p. 8423, 2024.

KALININA, E. V.; Gavriliuk, L. A. Glutathione synthesis in cancer cells. Biochemistry (Moscow), v. 85, p. 895-907, 2020.

KAUR, Pritpal et al. Activated heme synthesis regulates glycolysis and oxidative metabolism in breast and ovarian cancer cells. PLoS One, v. 16, n. 11, p. e0260400, 2021.

KCIUK, Mateusz et al. Epigallocatechin-3-gallate therapeutic potential in cancer: Mechanism of action and clinical implications. Molecules, v. 28, n. 13, p. 5246, 2023.

KHAZAEI, Somayeh et al. Impact of combining vitamin C with radiation therapy in human breast cancer: does it matter?. Oncotarget, v. 13, p. 439, 2022.

KIREMITLI, TUNAY et al. Protective effect of Coenzyme Q10 on oxidative ovarian and uterine damage induced by methotrexate in rats. Human & experimental toxicology, v. 40, n. 9, p. 1537-1544, 2021.

KUBAN-JANKOWSKA, Alicja; Gorska-Ponikowska, Magdalena; Wozniak, Michal. Lipoic acid decreases the viability of breast cancer cells and activity of PTP1B and SHP2. Anticancer research, v. 37, n. 6, p. 2893-2898, 2017.

MANTLE, David et al. Energy metabolism as a therapeutic target in cancer: the role of coenzyme Q10. Oxygen, v. 4, n. 2, p. 122-138, 2024.

MARÍN, Víctor et al. The potential role of Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG) in breast cancer treatment. International journal of molecular sciences, v. 24, n. 13, p. 10737, 2023.

MATHIS, Samuel; SIERPINA, Victor S. Kidney cancer integrative oncology: Possible options for care. Current Oncology Reports, v. 25, n. 9, p. 1071-1080, 2023.

MBUGUA, Simon Ngigi. Targeting tumor microenvironment by metal peroxide nanoparticles in cancer therapy. Bioinorganic Chemistry and Applications, v. 2022, n. 1, p. 5041399, 2022.

MORALES-BORGES, R. M. Orthomolecular Medicine, Micronutrients, High Dose Vitamin C, and Cancer: Why it Should be Revisited. J Altern Com-plement Integr Med, v. 4, p. 053, 2018.

NAIR, Pradeep MK et al. Integrative Oncology for High-Grade Glioma: A Case Report on the Combined Effects of Oncothermia and Complementary Therapies. Cureus, v. 16, n. 8, 2024.

NGUYEN, Cuong V.; LU, Kurt Q. Vitamin D3 and its Potential to Ameliorate Chemical and Radiation-Induced Skin Injury During Cancer Therapy. Disaster Medicine and Public Health Preparedness, v. 18, p. e4, 2024.

O’BRIEN, Kylie et al. Integrative approaches to the treatment of cancer. Cancers, v. 14, n. 23, p. 5933, 2022.

POURHANIFEH, Mohammad Hossein et al. Potential use of melatonin in skin cancer treatment: A review of current biological evidence. Journal of cellular physiology, v. 234, n. 8, p. 12142-12148, 2019.

RAMOS-ORTIZ, Mizael; Morales-Borges, Raul; González, M. J. High Dose Intravenous Ascorbic Acid (Vitamin C) and Glutathione as Integrative Therapy in a Patient with Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Case Report. J Altern Complement Integr Med 8: 244. of, v. 3, p. 2, 2022.

ROLDAN, Carlos J. et al. Methylene blue for the treatment of intractable pain from oral mucositis related to cancer treatment: an uncontrolled cohort. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, v. 19, n. 5, p. 521-527, 2021.

ROLDAN, Carlos J. et al. Methylene blue for intractable pain from oral mucositis related to cancer treatment: a randomized phase 2 clinical trial. BMC medicine, v. 20, n. 1, p. 377, 2022.

RAYMOND, Yuen Chuen Fong; Glenda, Chong Sze Ling; MENG, Lim Kah. Effects of high doses of vitamin C on cancer patients in Singapore: nine cases. Integrative Cancer Therapies, v. 15, n. 2, p. 197-204, 2016.

SÁNCHEZ-BARCELÓ, E. J. et al. Clinical uses of melatonin: evaluation of human trials. Current medicinal chemistry, v. 17, n. 19, p. 2070-2095, 2010.

SHAFABAKHSH, Rana et al. Melatonin: a new inhibitor agent for cervical cancer treatment. Journal of cellular physiology, v. 234, n. 12, p. 21670-21682, 2019.

SINGH, Chandra K.; NDIAYE, Mary A.; Ahmad, Nihal. Resveratrol and cancer: Challenges for clinical translation. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, v. 1852, n. 6, p. 1178-1185, 2015.

VENTURELLI, Sascha et al. Molecular mechanisms of pharmacological doses of ascorbate on cancer cells. Wiener Medizinische Wochenschrift (1946), v. 165, n. 11-12, p. 251-257, 2015.

WU, Yanyuan et al. Association of vitamin D3 level with breast cancer risk and prognosis in African-American and Hispanic women. Cancers, v. 9, n. 10, p. 144, 2017.

YANG, Lan et al. α-Lipoic acid inhibits human lung cancer cell proliferation through Grb2-mediated EGFR downregulation. Biochemical and Biophysical Research Communications, v. 494, n. 1-2, p. 325-331, 2017.

YANG, Yu et al. The Antioxidant Alpha‐Lipoic Acid Inhibits Proliferation and Invasion of Human Gastric Cancer Cells via Suppression of STAT3‐Mediated MUC4 Gene Expression. Oxidative medicine and cellular longevity, v. 2019, n. 1, p. 3643715, 2019.

YILMAZ, Seher et al. The effect of antioxidants in Ehrlich Ascites Cancer. Cellular and Molecular Biology, v. 67, n. 2, p. 20-24, 2021.

ZHANG, Hui‐Hui et al. Metformin incombination with curcumin inhibits the growth, metastasis, and angiogenesis of hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo. Molecular carcinogenesis, v. 57, n. 1, p. 44-56, 2018.

ZIMMERMANN-KLEMD, Amy M. et al. Phytotherapy in integrative oncology—an update of promising treatment options. Molecules, v. 27, n. 10, p. 3209, 2022.

ZOI, Vasiliki et al. The role of curcumin in cancer: a focus on the PI3K/Akt pathway. Cancers, v. 16, n. 8, p. 1554, 2024.

ZOLFAGHARYPOOR, Azin et al. Signaling pathways in skin cancers and the protective functions of melatonin. Biochimie, 2024.