INTRODUÇÃO

O envelhecimento populacional tem impulsionado a crescente preocupação com a manutenção da saúde cognitiva ao longo da vida, dada a alta prevalência de transtornos neuropsiquiátricos e déficits cognitivos associados a essa fase (Brookmeyer et al., 2007; Larson et al., 2006; Livingston et al., 2020). Entre os diversos mecanismos neurobiológicos envolvidos, o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) destaca-se como uma molécula-chave na modulação da neuroplasticidade, aprendizagem e memória (Thoenen & Sendtner, 2002; Vivar et al., 2013). O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) é uma proteína abundante no sistema nervoso central, especialmente no hipocampo, córtex, hipotálamo e cerebelo (Murer et al., 2001). Identificado pela primeira vez em 1982 a partir de procedimentos de purificação no cérebro de suínos (Barde; Edgar; Thoenen, 1982), o BDNF é inicialmente sintetizado como pró-BDNF, que só adquire atividade biológica após clivagem proteolítica, gerando o BDNF maduro (mBDNF), responsável por mediar efeitos de sobrevivência neuronal, plasticidade sináptica e neurogênese.

Apesar do potencial terapêutico do BDNF, sua aplicação clínica enfrenta obstáculos importantes, como a baixa penetração na barreira hematoencefálica e a curta meia-vida plasmática, o que dificulta sua administração direta (Thoenen; Sendtner, 2002). Nesse sentido, estratégias voltadas à estimulação da produção endógena dessa neurotrofina, por meio de intervenções não farmacológicas, têm ganhado destaque.

Diversos fatores do estilo de vida, incluindo a prática regular de exercícios físicos, alimentação equilibrada, interação social e estímulos cognitivos, têm sido associados à preservação da função cognitiva e à redução do risco de declínio neurodegenerativo (Adlard et al., 2005; Larson et al., 2006; Wilson et al., 2007; Verburgh et al., 2015). Em especial, a atividade física mostra-se como uma das intervenções mais promissoras para aumentar os níveis de BDNF e promover ganhos cognitivos sustentados (Szuhany et al., 2014; Vaynman et al., 2004).

Assim, o presente estudo visa revisar os principais achados relacionados ao papel do BDNF na cognição e sua modulação por fatores ambientais e comportamentais, buscando fundamentar abordagens terapêuticas não invasivas para a promoção da saúde cerebral em populações envelhecidas.

OBJETIVO

 O objetivo geral do presente estudo é investigar os efeitos do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) na cognição, com foco em estratégias não farmacológicas que estimulem sua produção endógena. Os objetivos específicos contam com analisar como a atividade física influencia os níveis de BDNF e sua relação com a neuroplasticidade, avaliar o impacto de fatores como alimentação, interação social e estímulos cognitivos na expressão do BDNF, discutir os efeitos do envelhecimento sobre a disponibilidade de BDNF e as estratégias para mitigar o declínio cognitivo associado.

JUSTIFICATIVA

O aumento da expectativa de vida tem ampliado a incidência de declínio cognitivo e doenças neurodegenerativas, o que exige a busca urgente por estratégias eficazes para preservação da função cognitiva. Intervenções farmacológicas apresentam limitações e efeitos adversos, tornando essencial o desenvolvimento de abordagens não farmacológicas, como exercício físico, estimulação cognitiva e interação social, que comprovadamente elevam os níveis de BDNF e promovem neuroplasticidade. Estudos demonstram que essas práticas reduzem significativamente o risco de demência e melhoram a cognição em idosos. Assim, torna-se imprescindível investigar o impacto do BDNF e dessas intervenções ambientais para fundamentar estratégias acessíveis e eficazes na promoção da saúde cerebral.

METODOLOGIA

Trata-se de uma revisão integrativa da literatura, cujo objetivo foi reunir, sintetizar e analisar criticamente as evidências científicas disponíveis acerca do papel do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) na modulação da cognição, particularmente no contexto do envelhecimento saudável e das intervenções não farmacológicas. A revisão seguiu seis etapas: (1) formulação da questão norteadora; (2) definição dos critérios de inclusão e exclusão; (3) estratégias de busca nas bases de dados; (4) triagem e seleção dos estudos; (5) análise crítica e interpretação dos dados; e (6) síntese dos achados. A pergunta que orientou o estudo foi: “Quais são os efeitos do BDNF sobre a cognição e de que forma intervenções não farmacológicas modulam sua expressão, especialmente no envelhecimento?”

A busca foi realizada nas bases PubMed, Scopus, Web of Science, ScienceDirect, PsycINFO, SciELO e BVS, abrangendo publicações entre 2000 e 2024. Utilizaram-se os descritores e operadores booleanos: “BDNF” OR “Brain-Derived Neurotrophic Factor” AND “Neuroplasticidade” OR “Neuroplasticity” AND “Cognitive Function” OR “Cognição” AND “Exercise” OR “Physical Activity” OR “Exercício físico” AND “Aging” OR “Envelhecimento”, em português e inglês.

Foram incluídos artigos originais, revisões sistemáticas e meta-análises, em português e inglês, que abordassem a relação entre BDNF, cognição, envelhecimento e intervenções não farmacológicas (exercício físico, estímulo cognitivo, dieta e interação social), em modelos humanos ou animais. Excluíram-se estudos sem texto completo, duplicados, ou sem relevância direta para os objetivos da revisão.

A triagem ocorreu em duas etapas: leitura de títulos e resumos, seguida da leitura completa dos artigos elegíveis. A análise dos dados seguiu abordagem qualitativa, com síntese narrativa dos achados e avaliação crítica dos métodos, resultados e limitações dos estudos selecionados.

REFERENCIAL TEÓRICO

O BDNF é uma neurotrofina fundamental para a sobrevivência, diferenciação e plasticidade dos neurônios, especialmente no hipocampo, estrutura central para a memória e o aprendizado. No entanto, sua aplicação terapêutica direta é limitada devido à barreira hematoencefálica e à instabilidade da molécula no organismo (Thoenen; Sendtner, 2002).

Nesse contexto, identificar estratégias eficazes para a preservação e o aprimoramento da função cognitiva torna-se uma prioridade. Embora intervenções farmacológicas tenham sido exploradas, muitas vezes apresentam limitações e efeitos colaterais indesejados, tornando fundamental o desenvolvimento de abordagens complementares ou alternativas baseadas em mudanças no estilo de vida  (Thoenen; Sendtner, 2002; Ngandu et al., 2015).

A compreensão do papel do BDNF como modulador da neuroplasticidade e sua relação com fatores ambientais e comportamentais permite direcionar intervenções que potencializem a produção endógena dessa neurotrofina, ampliando as possibilidades terapêuticas para disfunções cognitivas (Vivar et al., 2013). 

Estudos epidemiológicos e experimentais indicam que práticas como exercícios físicos regulares, estimulação cognitiva e a manutenção de um convívio social ativo podem atuar sinergicamente para retardar o comprometimento cognitivo e até mesmo reverter déficits já estabelecidos, mais especificamente o estudo prospectivo de coorte de Larson et al. (2006) associou a prática regular de exercícios físicos a uma redução de 38% no risco de demência em idosos e a meta-análise de Szuhany et al. (2014) comprovou que o exercício físico eleva de modo robusto os níveis de BDNF, potencializando ganhos de memória e aprendizagem (Larson et al., 2006; Wilson et al., 2007;Szuhany et al., 2014).

A atividade física destaca-se nesse sentido, com estudos que demonstram aumento consistente nos níveis de BDNF após exercícios aeróbicos regulares, refletindo em melhorias na função cognitiva e na neurogênese (Szuhany et al., 2014; Vaynman et al., 2004). A inibição do BDNF anula os benefícios cognitivos do exercício, ressaltando seu papel central na mediação desses efeitos (Vaynman et al., 2004; Garcia-Mesa et al., 2014). O estudo de Vaynman et al. utilizou anticorpo TrkB‑IgG injetado no hipocampo, capaz de bloquear seletivamente a ação do BDNF, eliminando os ganhos cognitivos proporcionados pelo exercício (aprendizagem em Morris Water Maze) e interrompendo sinalizações downstream como CREB e sinapsina I.

Além disso, o convívio social e o estímulo cognitivo também modulam positivamente a expressão do BDNF, promovendo a plasticidade sináptica e retardando o aparecimento de déficits neurodegenerativos (Nicastri, 2022, Hsiao et al., 2014). Por outro lado, fatores adversos, como dietas ricas em gorduras saturadas, podem reduzir os níveis dessa neurotrofina, prejudicando a aprendizagem e a memória (Molteni et al., 2002).

Dessa forma, o referencial teórico que fundamenta esta revisão aponta para um modelo multifatorial, em que a combinação de hábitos saudáveis, englobando exercício físico, alimentação balanceada, interação social e estímulo cognitivo, atua conjuntamente para manter e potencializar a saúde cerebral por meio da regulação do BDNF e de outros mecanismos neurobiológicos associados.

DISCUSSÃO

Os dados analisados nesta revisão reforçam o papel central do BDNF como mediador das melhorias cognitivas induzidas por mudanças no estilo de vida, sobretudo por meio da atividade física, da interação social e da estimulação cognitiva. A literatura evidencia que essas intervenções promovem o aumento dos níveis endógenos de BDNF, o que resulta em maior neuroplasticidade, neurogênese e aprimoramento das funções cognitivas, especialmente em regiões críticas como o hipocampo (Vaynman et al., 2004; Szuhany et al., 2014; Vivar et al., 2013). Exercício voluntário aumenta significativamente a expressão de BDNF no hipocampo e melhorou a aprendizagem (“Morris water maze”). O bloqueio de BDNF com o receptor TrkB-IgG aboliu esses benefícios, indicando que o BDNF é essencial para o efeito aprimorador do exercício na neuroplasticidade e na memória. Também foi demonstrado que o exercício eleva o BDNF e sinapsina I no giro denteado (DG) e CA3, associados à plasticidade sináptica, além de o trabalho ‘All about running…’ Vivar et al. (2013) detalha como corrida ativa o BDNF e melhora plasticidade sináptica e neurogênese no hipocampo, reforçando mecanismos moleculares.

Em modelo transgênico de Alzheimer, (Garcia-Mesa et al., 2014) demonstraram que o exercício eleva o BDNF e confere neuroproteção; em roedores saudáveis, (Vaynman et al., 2004) mostraram que o bloqueio de BDNF via TrkB-IgG aboliu por completo os ganhos cognitivos e a LTP induzidos pelo exercício, confirmando a importância funcional da neurotrofina; e, conforme discutido por Thoenen e Sendtner (2002) as abordagens farmacológicas diretas para aumentar BDNF enfrentam desafios críticos de biodisponibilidade e efeitos adversos, o que reforça a busca por estratégias que estimulem a sua produção endógena.

Além disso, o convívio social ativo exerce papel protetor relevante, não só pela influência direta sobre o BDNF, mas também pela modulação de fatores emocionais e metabólicos associados à cognição (Fratiglioni et al. (2000); Shen et al. (2012). A solidão, por exemplo, segundo Wilson et al. (2007) apontam ser um importante fator de risco para o desenvolvimento de demência, evidenciando que o isolamento social agrava o declínio cognitivo.

A interação entre exercícios físicos e estímulos cognitivos potencializa ainda mais os ganhos de plasticidade cerebral, como evidenciado pela revisão de Voelcker-Rehage e Niemann (2013), que relatou aumentos de volume e conectividade hipocampal após diferentes tipos de treino motor, e pela meta-análise de Kelly et al. (2018), que demonstrou efeitos sinérgicos superiores de intervenções combinadas (PA + CA) em idosos, embora o grau de benefício varie conforme a modalidade (simultânea vs. sequencial), a duração e a intensidade dos programas (Voelcker-Rehage & Niemann, 2013; Kelly et al., 2018).

Fatores de risco como dietas inadequadas e doenças metabólicas impactam negativamente os níveis de BDNF, comprometendo a função cognitiva (Molteni et al., 2002; Rios et al., 2001). Portanto, uma abordagem integrada que inclua mudanças alimentares e o controle do metabolismo é fundamental para o sucesso das intervenções baseadas em estilo de vida.

Hof e Morrison (2004) e Lista e Sorrentino (2010) observaram uma correlação inversa entre a idade e a expressão do BDNF e de seu receptor TrkB. Isso significa que, com o avançar da idade, há uma redução significativa na expressão do BDNF, o que se reflete na diminuição do número de conexões sinápticas.

IMPLICAÇÕES NEUROBIOLÓGICAS E METABÓLICAS

O mBDNF e o pró-BDNF ativam vias opostas de sinalização neurotrófica, devido às suas afinidades receptorais divergentes: enquanto o BDNF maduro (mBDNF) liga-se com alta afinidade ao receptor tirosina-quinase TrkB, promovendo crescimento dendrítico, sobrevivência neuronal e potencialização de longa duração (LTP), o pró-BDNF interage preferencialmente com o receptor pan-neurotrofina p75^NTR^, induzindo retração dendrítica, depressão de longa duração (LTD) e apoptose (Poo, 2001).

Além de sua relevância para o SNC, o BDNF também regula a homeostase periférica: Pedersen et al. (2009) demonstraram que indivíduos com diabetes tipo 2 apresentam concentrações plasmáticas diminuídas de BDNF e que a hiperglicemia inibe a liberação cerebral dessa neurotrofina, associando-se à resistência insulínica. Em humanos, mutações que reduzem a função do gene BDNF (por exemplo, o polimorfismo Val66Met) e a haploinsuficiência de BDNF estão ligadas a quadros de obesidade severa e disfunções metabólicas, assim como baixos níveis de BDNF têm sido descritos em depressão, doença de Alzheimer e Parkinson (Yeo et al., 2004; Gray et al., 2006; Hotta et al., 2009).

Sobretudo, o aumento do volume hipocampal, observado em indivíduos submetidos a programas regulares de atividade física, está correlacionado a melhorias significativas no desempenho cognitivo e acadêmico (Chaddock et al., 2010; Erickson et al., 2011). Esse crescimento volumétrico está associado a processos de neurogênese e sinaptogênese mediados por neurotrofinas como o BDNF (Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro), e por outros mediadores moleculares, como o Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), cuja ação estimula a angiogênese e o aumento da densidade sináptica no giro denteado do hipocampo (Morales-Mira & Valenzuela, 2014; Figurov et al., 1996).

Quando o BDNF é inibido, observam-se prejuízos na indução do LTP e na plasticidade sináptica, o que reforça seu papel indispensável na modulação das funções cognitivas (Figurov et al., 1996). O declínio dessas funções, frequentemente observado durante o envelhecimento, está relacionado à deterioração das conexões hipocampais e à redução da expressão de neurotransmissores e de seus receptores, como ocorre nas vias serotoninérgica e colinérgica, as quais modulam a memória e a plasticidade sináptica (Della-Maggiore et al., 2000; Woolf et al., 2001).

Estudos experimentais utilizando modelos animais, como os realizados por Knaepen et al. (2010), evidenciaram que o exercício físico, especialmente os aeróbicos, exerce um papel significativo na elevação das concentrações do BDNF. Tal proteína desempenha funções cruciais, tais como a promoção da plasticidade sináptica, o crescimento axonal e a remodelação dendrítica. 

Rasmussen et al. (2009) demonstraram que, durante o exercício físico, o cérebro é uma das principais fontes do BDNF circulante. O SNC contribui diretamente para os níveis plasmáticos dessa neurotrofina, especialmente em condições de ativação metabólica. Além disso, como o BDNF é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica em ambas as direções, seus níveis periféricos podem refletir alterações funcionais no cérebro. De fato, Komulainen et al. (2008) observaram que concentrações plasmáticas mais elevadas de BDNF estão associadas a um melhor desempenho em tarefas de memória episódica, indicando seu potencial como biomarcador de integridade cognitiva.

Os efeitos estruturais do exercício físico incidem de forma particularmente robusta sobre o hipocampo, estrutura encefálica situada na base dos lobos temporais, bilateralmente, com conexões recíprocas com diversas regiões do sistema límbico e do neocórtex. Tais conexões tornam o hipocampo um centro integrador essencial nos processos de codificação, consolidação e evocação da memória, além de participar diretamente nos mecanismos de potenciação de longa duração (Long-Term Potentiation – LTP), considerados a base molecular da aprendizagem e da memória de longo prazo (Burgess; Maguire; O’keefe, 2002; Best; White; Minai, 2001).

Além disso, a meta-análise de Szuhany, Bugatti e Otto (2014) compilou 29 estudos que avaliaram o efeito do exercício sobre os níveis de BDNF em diferentes populações e protocolos. De modo geral, observa-se: a) efeitos agudos: sessões únicas de exercício aeróbico (ciclismo, corrida, remo) de 15 a 60 min, em intensidade moderada a alta (55–95% VO₂máx), elevam o BDNF circulante com magnitudes variando de g = 0,35 (ex.: Tang et al., 2008) a g = 1,72 (Goekint et al., 2008). Mesmo em idosos e pacientes com depressão, esses picos agudos são consistentes; b) feitos pós-programas regulares: programas de 3 a 24 semanas de exercício (ciclismo, caminhada, treinamento de resistência, Nordic walking) produzem aumentos modestos no BDNF de repouso (g varia de –0,32 a 3,53, dependendo do tipo de treino e população), indicando adaptações de longo prazo; c) populações especiais: em portadores de esclerose múltipla, diabetes ou depressão, protocolos de 4 a 16 KWK (kcal/kg/semana) também mostraram ganhos pequenos a moderados no BDNF (g de 0,02 a 0,59).
Sendo assim, qualquer protocolo de intensidade moderada a vigorosa tende a gerar um aumento agudo robusto de BDNF.

Diversas evidências científicas apontam que a prática regular de exercícios físicos está associada a benefícios significativos para a cognição, especialmente em populações idosas. Dados epidemiológicos demonstram que indivíduos fisicamente ativos apresentam menor risco de desenvolver transtornos mentais e declínio cognitivo, evidenciando melhorias na velocidade de processamento, memória e humor (Heyhn et al., 2004; Van Boxtel et al., 1997; Hill et al., 1993). Metanálises recentes indicam que tanto o exercício aeróbio quanto o resistido são capazes de modular positivamente a função cognitiva, sendo mais expressivos os efeitos do treinamento prolongado em comparação com intervenções agudas (Etnier et al., 1997; Szuhany et al., 2014). A magnitude desses efeitos depende do tipo de exercício, da complexidade das tarefas cognitivas avaliadas e da condição fisiológica individual, como demonstrado por Gutin (1973) e Binder et al. (1999), que apontam maior sensibilidade da cognição frente a estímulos físicos de curta duração e moderada intensidade. Estudos randomizados e controlados revelam que idosos submetidos a programas de caminhada, alongamento ou treino aeróbio apresentam melhorias robustas em memória verbal, atenção, tempo de reação e agilidade mental (Fabre et al., 2002; Szuhany et al., 2014). Mesmo o exercício intenso, quando ajustado ao condicionamento físico do indivíduo, pode promover ganhos seletivos na cognição, embora a fadiga possa temporariamente comprometer a preparação de respostas e tarefas perceptuais complexas (Fleury et al., 1981; Wrisberg & Herbert, 1976). Mecanisticamente, tais efeitos são atribuídos ao aumento da oxigenação cerebral, ao reforço da neurogênese, à liberação de neurotransmissores e, principalmente, ao aumento da expressão do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF), cuja atuação é crucial na plasticidade sináptica, aprendizagem e memória. Assim, o exercício físico configura-se como uma intervenção não farmacológica de alta relevância para a promoção da saúde cerebral e o envelhecimento bem-sucedido, destacando-se como uma estratégia segura, acessível e eficaz frente ao declínio cognitivo relacionado à idade.

RESULTADOS

A análise da literatura revela uma forte correlação entre os níveis endógenos de BDNF e a melhora das funções cognitivas em diferentes populações, incluindo indivíduos jovens, adultos e idosos. Estudos epidemiológicos e experimentais demonstram que intervenções não farmacológicas, como a prática regular de exercícios físicos e o aumento das interações sociais, promovem elevações significativas nos níveis de BDNF, associadas a ganhos em aprendizado, memória e outras capacidades cognitivas (Szuhany et al., 2014; Hsiao et al., 2014).

Modelos animais de neurodegeneração evidenciam que a exposição a ambientes enriquecidos e a interação social são capazes de reverter déficits de memória, acompanhados por aumentos no BDNF hipocampal (Hsiao et al., 2014). Intervenções físicas, sobretudo os exercícios aeróbicos, também foram efetivas em aumentar a neuroplasticidade e a neurogênese, mesmo em indivíduos idosos, comprovando a plasticidade cerebral preservada ao longo da vida (Erickson et al., 2012).

Estudos longitudinais confirmam que programas prolongados de exercício físico são capazes de melhorar o desempenho cognitivo geral e retardar o declínio relacionado ao envelhecimento, além de reduzir o risco de demência  (Colombe; Kramer, 2003; Friedland et al., 2001). Esses efeitos positivos abrangem tanto memórias dependentes do hipocampo quanto outras funções cognitivas, como o reconhecimento de objetos (Hopkins; Bucci, 2010).

Intervenções combinadas que incluem treinamento cognitivo, controle de fatores de risco cardiovascular e atividade física mostraram resultados ainda mais expressivos na melhora da cognição em adultos mais velhos, indicando a necessidade de abordagens integrativas para a manutenção da saúde cerebral (Niemann et al., 2014).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Este estudo evidenciou o papel crucial do BDNF na regulação da neuroplasticidade e cognição, especialmente no contexto do envelhecimento. A baixa eficácia das abordagens farmacológicas para aumentar o BDNF torna imprescindível o investimento em intervenções não farmacológicas, que demonstram potencial comprovado para elevar a produção endógena dessa neurotrofina. A prática regular de exercícios físicos, combinada à estimulação cognitiva e à manutenção de um convívio social ativo, promove aumentos significativos nos níveis de BDNF, resultando em melhorias funcionais e estruturais no cérebro, especialmente no hipocampo. Além disso, a integração de hábitos alimentares saudáveis é fundamental para potencializar esses efeitos e minimizar fatores de risco metabólicos que prejudicam a função cognitiva. Portanto, recomenda-se a adoção de programas multidisciplinares que combinem atividade física, estímulos cognitivos e suporte social como estratégias efetivas para a preservação e o aprimoramento das funções cognitivas ao longo da vida, contribuindo para a redução do impacto das doenças neurodegenerativas e melhoria da qualidade de vida dos idosos. Pesquisas futuras devem aprofundar a compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos e otimizar protocolos personalizados que potencializem a produção do BDNF, consolidando seu papel central na neuroproteção e neuroplasticidade.

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